Química bioorgánica y supramolecular de carbohidratos
Los intereses científicos de nuestro Grupo de Investigación giran en torno al desarrollo e implementación de herramientas sintéticas que permitan que sistemas moleculares bien definidos sean capaces de realizar funciones específicas en entornos biológicos. En este contexto, exploramos las interacciones de estas moléculas sintéticas con dianas biológicamente relevantes (ácidos nucleicos y proteínas) y cómo pueden interferir en los procesos (bio)químicos que ocurren en los organismos vivos. El conocimiento generado por nuestra investigación nos permite impulsar el desarrollo de herramientas moleculares de vanguardia para diversas aplicaciones biotecnológicas y biomédicas.
Principales líneas de investigación
1.- Carbohidratos para la Salud y el Bienestar:
Responsables: José Manuel García Fernández y Juan Manuel Benito Hernández
La actividad investigadora de esta línea se enmarca en tres ejes diferentes:
- Glicofármacos para el tratamiento de enfermedades metabólicas, con especial atención a trastornos de almacenamiento lisosomal, enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento (p. ej., Parkinson o Alzheimer) y trastornos del sistema inmunitario (inflamación, cáncer, enfermedades autoinmunes como el asma). Para ello, diseñamos miméticos de carbohidratos y glicoconjugados (glicomiméticos) con propiedades efectoras, inhibidoras, agonistas/antagonistas o reguladoras sobre las enzimas y receptores biológicos asociados a las patologías diana.
- Glicotransportadores de sustancias terapéuticas, desde fármacos y análogos de bajo peso molecular hasta biomacromoléculas, con especial interés en los ácidos nucleicos. Este eje aprovecha las propiedades estructurales y supramoleculares inherentes de las ciclodextrinas y se centra en el desarrollo de estrategias de adaptación molecular precisas para transformarlas en nanopartículas moleculares con capacidad de autoensamblaje o coensamblaje en presencia de la carga terapéutica. Abordar este desafío desde una perspectiva molecular nos permite implementar enfoques racionales para adaptar y programar las capacidades de administración.
- Glicobióticos con actividad prebiótica y nutracéutica y su aplicación en la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales. En esta línea, desarrollamos tecnologías para transformar los carbohidratos presentes en dietas convencionales en familias de oligosacáridos ricos en prebióticos con propiedades nutracéuticas, dirigidas a la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
Desafíos e hitos actuales
En los últimos años, la actividad del equipo se ha centrado en un concepto novedoso para el desarrollo de sistemas de administración de ácidos nucleicos o virus artificiales/sintéticos basados en carbohidratos molecularmente bien definidos. El reto reside en diseñar sistemas basados en especies estrictamente monodispersas que sean compatibles con formulaciones de un solo componente como alternativas a las nanopartículas lipídicas (LNP), el referente en la administración de ácidos nucleicos no virales en la actualidad, popularizadas por las vacunas basadas en ARNm contra la pandemia del SARS-CoV-2. El objetivo es superar las limitaciones e inconvenientes inherentes a estas tecnologías, en relación con (i) la complejidad inherente a la optimización de formulaciones multicomponente de LNP, (ii) la capacidad de carga limitada, (iii) las adversidades inmunológicas o incluso (iv) los problemas de propiedad intelectual.
Nuestros resultados en este campo demuestran la solidez estratégica en cuanto a la adaptación de diversas capacidades de administración (eficiencia, focalización, capacidad de carga, etc.), manteniendo al mismo tiempo la biocompatibilidad y el potencial de escalado. Además, la naturaleza molecular y monodispersa de este tipo de virus artificiales permite la modulación racional de sus propiedades funcionales aprovechando cribados según su relación estructura-actividad (SAR). Uno de ellos se está llevando a cabo en colaboración con BioNTech (Mainz, Alemania), lo que ha dado lugar al desarrollo de una tecnología innovadora para la administración de ARNm y una amplia cartera de propiedad intelectual.
2.- Química Supramolecular de Péptidos, Glicopéptidos y Glicomacrociclos
Responsable: Alejandro Méndez Ardoy
Esta línea se centra en el autoensamblaje y el reconocimiento molecular mediante glicoconjugados sintéticos y conjugados peptídicos específicamente diseñados, con aplicaciones funcionales como la detección y el transporte molecular. También abordamos su potencial en la química de sistemas, por ejemplo, mediante la incorporación de mecanismos de disipación de energía.
3.- Química Orgánica y Supramolecular de Macrociclos
Responsable: Alejandro Díaz Moscoso
El objetivo de esta línea es avanzar en la comprensión y el control de las interacciones entre derivados de macromoléculas cíclicas (ciclodextrinas, porfirinas, ftalocianinas, etc.) y biomoléculas (ácidos nucleicos y proteínas) mediante investigación en química orgánica y supramolecular. Los avances en esta línea nos permiten desarrollar nuevas herramientas moleculares para aplicaciones específicas.
- Herramientas moleculares para aplicaciones biotecnológicas controladas por luz: Diseñamos sistemas multifuncionales combinando moléculas macrocíclicas con propiedades y características complementarias (e.g.: propiedades de inclusión y fotoquímicas). Esto nos permite controlar de forma externa su desempeño en distintos procesos, facilitando el estudio y el desarrollo de nuevas aplicaciones.
- Encapsulación y liberación de (bio)moléculas activas: Estudiamos los procesos de ensamblaje y disrupción de complejos supramoleculares bien definidos capaces de albergar otras moléculas en su interior. El conocimiento adquirido nos permite diseñar sistemas de transporte multimoleculares que mejoren la estabilidad y la eficacia de (bio)moléculas activas (e.g. enzimas, catalizadores, etc.), potencialmente, permitiendo controlar su actividad.
José Manuel García Fernández
Profesor de investigación CSIC
Sergio Adorna Sánchez
Predoctoral
Verónica Raposo Mantis
Garantía Juvenil
- G. Varan, N. Demirtürk, J. M. Benito, M. Malanga, S. Can Öztürk, G. Esendağlı, E. Bilensoy, CD44-Targeted cyclodextrin-hyaluronic acid nanoparticles carrying gemcitabine and paclitaxel to pancreatic cancer, Eur. J. Pharm. Sci. 2026, 221, 107527. DOI: 10.1016/j.ejps.2026.107527 IF: 4.7 (JCR 2024) Clasificación: Q1, 54/352 (Pharmacology & Pharmacy) Public repository (DIGITAL.CSIC): http://hdl.handle.net/10261/429099
- Azobenzene-bridged ionizable amphiphilic Janus glycosides for light-controlled, single-component and organ-modulable pDNA delivery. Z. Wang, G. Rivero-Barbarroja, J. M. Benito, S. Maisonneuve, I. Vélaz, I. Juárez-Gonzálvez, M. J. Garrido, C. Tros de Ilarduya, C. Ortiz Mellet, J. Xie, J. M. García Fernández. Commun. Chem. 2026, 9, 118. DOI: 10.1038/s42004-026-01920-z.
- Neutral sp2-iminosugars exploiting non-glycone interactions for selective acid α- and β-glucosidase activity modulation: Pharmacological chaperones for Gaucher and Pompe diseases. M. I. García-Moreno, K. Kawakami, E. Nanba, J. M. García Fernández, K. Higaki, C. Ortiz Mellet, Eur. J. Med. Chem. 2026, 304, 118500. DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.118500. Scopus link: https://www.scopus.com/pages/publications/105024881742
- Enhanced RNA-targeting CRISPR-Cas technology in zebrafish. I. Moreno-Sánchez, L. Hernández-Huertas, D. Nahón-Cano, P.M. Martínez-García, A.J. Treichel, C. Gómez-Marin, L. Tomás-Gallardo, G. da Silva Pescador, G. Kushawah, R. Egidy, A. Perera, A. Díaz-Moscoso, A. Cano-Ruiz, J.A. Walker II, M.J. Muñoz, K. Holden, J. Galcerán, M.A. Nieto, A.A. Bazzini, M.A. Moreno-Mateos. Nat. Commun., 2025, 16, 2591. DOI: 10.1038/s41467-025-57792-9
- β-Cyclodextrin-based geometrically frustrated amphiphiles as one-component, cell-specific and organ-specific nucleic acid delivery systems. G. Rivero-Barbarroja, J. López-Fernández, I. Juárez-Gonzálvez, C. Fernández-Clavero, C. Di Giorgio, I. Vélaz, M. J. Garrido, J. M. Benito, C. Ortiz Mellet, F. Mendicuti, C. Tros de Ilarduya, J. M. García Fernández. Carbohydr. Polym. 2025, 347, 122776 (WoK Polymer Science; D1 3/95) DOI: 10.1016/j.carbpol.2024.122776. Scopus link:https://www.scopus.com/pages/publications/85204882316
- α-GalCer sp2-iminoglycolipid analogs as CD1d-dependent iNKT modulators: Evaluation of their immunotherapeutic potential in murine models of asthma and autoimmune hepatitis A. Chuan-Ying Lai, M. González-Cuesta, C.-H. Ho, P.-Y. Chi, K.-C. Wu, G. Rocha, J. C. Muñoz-García, J. Angulo, J. M. García Fernández, Y.-J. Chang, C. Ortiz Mellet. Eur. J. Med. Chem. 2025, 282, 117060 (WoK Chemistry, Medicinal; Q1, 8/72) . DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117060. Scopus link:https://www.scopus.com/pages/publications/85209245774
- Trehalose-polyamine/DNA nanocomplexes: impact of vector architecture on cell and organ transfection selectivity. F. Ortega-Caballero, M. L. Santana-Armas, C. Tros de Ilarduya, C. Di Giorgio, R. Tripier, N. Le Bris, C. Ollier, C. Ortiz Mellet, J. M. García Fernández, J. L. Jiménez Blanco, A. Méndez-Ardoy. J. Mater. Chem. B 2024, 12, 3445-3452 (WoK Material Science, Biomaterials; Q1, 11/53). DOI: 10.1039/D3TB02889E. Scopus link: https://www.scopus.com/pages/publications/85188300182
- Serine-/cysteine-based sp2‑iminoglycolipids as novel TLR4 agonists: Evaluation of their adjuvancy and immunotherapeutic properties in a murine model of asthma. M. González-Cuesta, A. C.-Y. Lai, P.-Y. Chi, I-L. Hsu, N.-T. Liu, K.-C. Wu, J. M. García Fernández, Y.-J. Chang, C. Ortiz Mellet. J. Med. Chem. 2023, 66, 4768-4783 (WoK Medicinal Chemistry; D1, 3/63). DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01948. Scopus link: https://www.scopus.com/pages/publications/85151350325
- Reversible light-induced dimerization of secondary face azobenzene-functionalized β-cyclodextrin derivatives. G. Rivero-Barbarroja, C. Fernández-Clavero, C. García-Iriepa, G. Marcelo, M. C. Padilla-Pérez, T. Neva, J. M. Benito, S. Maisonneuve, C. Ortiz Mellet, J. Xie, J. M. García Fernández, F. Mendicuti. J. Org. Chem. 2023, 88, 8674-8689 (WoK Organic Chemistry; Q1, 12/56). DOI:10.1021/acs.joc.3c00564. Scopus link:https://www.scopus.com/pages/publications/85164376568
- Potent and Selective Cell-Active Iminosugar Inhibitors of Human α-N-Acetylgalactosaminidase (α-NAGAL). R. A. Ashmus, Y. Wang, M. González-Cuesta, D. T. King, B. Tiet, X. Chen, Y. Zhu, B. Kirk, J. M. García Fernandez, C. Ortiz Mellet, R. Britton, D. J. Vocadlo. Chem. Eur. J. 2023, 29, e202300982 (WoK Multidisciplinary Chemistry; Q2, 66/178). DOI:10.1002/chem.202300982. Scopus link: http://scopus.com/pages/publications/85164102650
- Mannobioside biomimetics that trigger DC-SIGN binding selectivity. I. Herrera-González, M. Thépaut, E. M. Sánchez-Fernández, A. di Maio, C. Vivès, J. Rojo, J. M. García Fernández, F. Fieschi, P. M. Nieto, C. Ortiz Mellet. Chem. Commun. 2022, 58, 12086-12089 (WoK Multidisciplinar Chemistry; Q2, 53/179). DOI: 10.1039/d2cc04478a. Scopus link:https://www.scopus.com/pages/publications/85140830318
- Enhanced gene delivery triggered by dual pH/redox responsive host-guest dimerization of cyclooligosaccharide star polycations. A. I. Carbajo-Gordillo, J. López-Fernández, J. M. Benito, J. L. Jiménez Blanco, M. L. Santana-Armas, G. Marcelo, C. Di Giorgio, C. Przybylski, C. Ortiz Mellet, C. Tros de Ilarduya, F. Mendicuti, J. M. García Fernández. Macrmol. Rapid Commun. 2022, 43, 2200145 (WoK Polymer Science; Q1, 15/90). DOI:10.1002/marc.202200145. Scopus link: https://www.scopus.com/pages/publications/85128502519
- Bicyclic picomolar OGA inhibitors enable chemoproteomic mapping of its endogenous post-translational modifications. M. González-Cuesta, P. Sidhu, R. A. Ashmus, A. Males, C. Proceviat, Z. Madden, J. C. Rogalski, J. A. Busmann, L. J. Foster, J. M. García Fernández, G. J. Davies, C. Ortiz Mellet, D. J. Vocadlo. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 832-844 (WoK Multidisciplinar Chemistry; D1, 16/179). DOI:10.1021/jacs.1c10504. Scopus link: https://www.scopus.com/pages/publications/85122666291
- Complementary Syntheses Giving Access to a Full Suite of Differentially Substituted Phthalocyanine‐Porphyrin Hybrids. F. Alkorbi, A. Díaz‐Moscoso, J. Gretton, I. Chambrier, G.J. Tizzard, S.J. Coles, D.L. Hughes, A.N. Cammidge. Angw. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 7632 – 7636. I.F.: 16.823. 15/179 – CHEMISTRY, MULTIDISCIPLINARY – Q1. DOI: 10.1002/anie.202016596HIGHLIGHTED by Nachrichten aus der Chemie, 2022, 70, 42-69 – as “Trendbericht Organische Chemie 2022” (Trends in Organinc Chesmitry 2022) (DOI: 10.1002/nadc.20224122453).
- Trifaceted Mickey Mouse Amphiphiles for Programmable Self-Assembly, DNA Complexation and Organ-Selective Gene Delivery. A. I. Carbajo-Gordillo, M. González-Cuesta, J. L. Jiménez Blanco, J. M. Benito, M. L. Santana, T. Carmona, C. Di Giorgio, C. Przybylski, C. Ortiz Mellet, C. Tros de Ilarduya, F. Mendicuti, J. M. García Fernández. Chem. Eur. J. 2021, 27, 9429-9438 (WoK Multidisciplinar Chemistry; Q2, 52/179). DOI:10.1002/chem.202100832. Scopus link:https://www.scopus.com/pages/publications/85106473902
Diseño y estudio de sistemas de transporte molecular para desarrollar terapias génicas fotodinámicas eficientes frente a tumores sólidos (FOTOGEN)
Proyecto OTR15969 financiado por:
Proyecto de Ayudas a la Investigación Científica
Vigencia: Ene 2026/Ene 2027
IP: Alejandro Díaz Moscoso
New prototype for the efficient and safe delivery of nucleic acids: Molecular glycoviromers (GLYCOVIR).
Proyecto DGP_PIDI_2024_00465 financiado por:
Proyecto de Investigación Aplicada y desarrollo experimental
Vigencia: Abr 2026/ Abr 2029
IP: J. M. García Fernández / M. I. García Moreno
Customized Immunomodulatory Glycolipids for Vaccine and non-Vaccine Therapies
Proyecto BILAT23023 financiado por:
CSIC – Academia Sinica (Taiwan)
Referencia: BILAT23023 (21.990,24 €)
Vigencia: Ene/2024 a Dic/2025
IP J. M. García Fernández
Bicyclos – Breaking down barriers to foster new Cyclodextrin-based applications for healthcare by implementing sustainable design principles
Proyecto 101130235 financiado por:
MSCA-Staff Exchange program
Referencia: 101130235 (179.400 €)
Vigencia: Desde Sep/2023 a Ago/2027
IP J. M. García Fernández
Website: https://www.bicyclos.eu/
Charge-reversible molecular glycomers: stimuli responsiveness, immunoregulation, and targeting
Proyecto PID2024-157753OB-C21 financiado por:
MICIU, Proyectos generación de conocimiento
Referencia: PID2024-157753OB-C21 (247.500 €)
Vigencia: Sep/2025 a Ago/2028
IP J. M. García Fernández; co-IP J. M. Benito
Development of a sustainable purification strategy as an alternative to chromatography RSC Sustainable Laboratories Grant
Proyecto L24-9306838105 financiado por:
Referencia: L24-9306838105
Vigencia: Abr/2025 a Mar/2027
IP A. Díaz Moscoso; co-IP A. Méndez Ardoy
Sistemas Moleculares Basados en Carbohidratos y Péptidos para el Transporte de Ácidos Nucleicos
Proyecto 2024ICT084 financiado por:
Ayudas Extraordinarias a la Incorporación de Científicos Titulares del CSIC 2024.
Referencia: 2024ICT084
Vigencia: Jun/2024 a May/2026
IP A. Díaz Moscoso
Transportadores de ADN/ARN de nueva generación: cápsides moleculares basadas en carbohidratos
Proyecto PID2021-124247OB-C21 financiado por:
Investigador Principal: José Manuel García Fernández y Juan Manuel Benito Hernández
Vigencia: 01/09/2022 – 31/08/2025
Oligosaccharide compounds and complexes.
J. Moreno Herrero, H. Haas, S. Erbar, J. M. García Fernández, C. Ortiz Mellet, J. M. Benito, J. López Fernández, J. L. Jiménez Blanco.
PCT/EP2022/079340.
21/10/2022. BioNTech, CSIC, Univ. Sevilla. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2023067121
Oligosaccharide complexes and uses.
J. Moreno Herrero, H. Haas, S. Erbar, J. M. García Fernández, J. M. Benito, J. López Fernández.
PCT/EP2022/079342.
21/10/2022. BioNTech, CSIC. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2023067123
Disulfide oligosaccharide compounds and complexes.
Moreno Herrero, H. Haas, S. Erbar, J. M. García Fernández, J. M. Benito, J. López Fernández, P. Sánchez Mellado.
PCT/EP2022/079343.
21/10/2022. BioNTech, CSIC. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2023067124
Oligosaccharide compounds and complexes.
Moreno Herrero, H. Haas, S. Erbar, J. M. García Fernández, J. M. Benito, J. López Fernández, P. Sánchez Mellado.
PCT/EP2022/079346.
21/10/2022. BioNTech, CSIC. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2023067126
Oligosaccharide complexes and uses.
Moreno Herrero, H. Haas, S. Erbar, T. B. Stahl, J. M. García Fernández, J. M. Benito, J. López Fernández, C. Ortiz Mellet, N. de la Cruz Ruiz, M. González Cuesta, E. J. J. Ambuludi, I. Vlatkovic.
PCT/EP2022/079345.
21/10/2022. BioNTech, Univ. Sevilla, CSIC. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2023067125
Glycolipid compositions.
Metelkina, M. Gangluff, N. Agrawal, S. Schille, J. Moreno Herrero, A. Kuriakose Thomas, J. M. García Fernández, J. M. Benito, N. de la Cruz Ruiz, M. J. Puerto Madorran.
PCT/EP2023/085641.
13/12/2023. BioNTech SE, CSIC. Licensed to BioNTech.
Web: https://patentscope.wipo.int/search/en/WO2025124711
Multiantennary glycolipid mimetics.
M. García Fernández, C. Ortiz Mellet, M. González Cuesta, I. Herrera González, Y.-J. Chang, A. C.-Y. Lai.
PCT/EP2022/079553.
24/10/2022. CSIC, Univ Sevilla, Academia Sinica.
5-Aminohexahydro-6,7,8-trihydroxy-3H-oxazolo[3,4-a]pyridin-3-one derivatives as TLR4 modulators for the treatment of immune diseases.
M. García Fernández, C. Ortiz Mellet, M. González Cuesta, E. M. Sánchez Fernández, Y.-J. Chang, A. C.-Y. Lai.
PCT/EP2022/079912.
26/10/2022. CSIC, Univ Sevilla, Academia Sinica.
Immunomodulatory thiourea and urea carbohydrate compounds and uses thereof.
M. García Fernández, A. Parejas Barranco, C. Ortiz Mellet, M. González Cuesta, K. Maenaka, P. A. Gillén Poza, A. Furukawa.
EP24382585.8.
31/05/2024.
CSIC, Univ Sevilla, Hokkaido Univ., Kanazawa Univ.